Screeningul în cancerul de prostată

George-Daniel Rădăvoi^1,2

¹Department of Urology, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania

²Department of Urology, “Prof. Dr. Theodor Burghele” Clinical Hospital, Bucharest, Romania

Depistarea timpurie a cancerului de prostată(CaP) la nivelul populației generale este definită ca examinarea sistematică a bărbaților asimptomatici pentru a identifica indivizii la risc, având ca obiective reducerea mortalității prin CaP și îmbunătățirea calității vieții (QoL). Mortalitatea în cancerul de prostată variază foarte mult de la o țară la alta în lumea industrializată.[1] În țările occidentale mortalitatea prin cancerul de prostată s-a redus semnificativ, dar rezultatele diferă între țări. Cu toate aceste rezultate, screeningul în cancerul de prostate rămâne unul dintre cele mai controvesate subiecte din literature de specialitate.[2]

Inițial în SUA s-a realizat un screening agresiv care a fost asociat cu scadearea mortalității.[3]. În anul 2012 în SUA a fost inițiată o recomandare împotrivă efectuării screeningului doar prin efectuarea PSA-ului, care a fost adoptată în 2013 în ghidurile AUA, ce a dus în anii următori la o reducere a folosirii PSA-ului pentru detecția timpurie a CaP [4-5]. O data cu reducerea folosirii PSA-ului că instrument de detecție a CaP s-a evidențiat o creștere a cazurilor de boala neoplazică avansată la momentul diagnosticului. În timp ce mortalitatea privind CaP s-a diminuat în ultimele 2 decenii de la introducerea testării PSA-ului , incidența stadiilor avansate a crescut lent și progresiv din anul 2008 și s-a accelerat în 2012  [6-7]. Cei mai mulți autori subliniază necesitatea și beneficiile utilizării PSA-ului ca instrument de screening la nivelul populației, pentru a reduce mortalitatea privind CaP [8-9].

Un review Cochrane efectuat în 2013, care a fost actualizat, prezintă principiile screeningului CaP [10].

• Screeningul este asociat cu o rată crescută de diagnostic a CaP;
• Screeningul este asociat cu diagnosticarea mai frecventă a bolilor localizate și mai puțin a cancerului de prostată avansat.

Factorii de risc

O strategie individualizată adaptată pentru detectarea precoce poate fi în continuare asociată cu un risc substanțial de supradiagnostic. Este esențial să ne amintim că întreruperea legăturii dintre diagnostic și tratamentul activ este singura modalitate de a reduce supratratamentul, menținând în același timp beneficiul potențial al diagnosticului individual precoce pentru pacienti [11].

Tabel 1.

Pacientii de sex masculin peste 50 de ani sau cu vârsta de peste 45 de ani, dar cu antecedente familiale de CaP sunt încadrați la risc crescut de a dezvolta CaP [13-14]. Mutațiile BRCA 2 sunt asociate cu un risc crescut de dezvoltare a CaP agresiv. Screeningul antigenului specific prostatic la purtătorii de mutații genetice BRCA1 și 2 de sex masculin a diagnosticat CaP la o vârstă mai tânără în comparație cu cei care nu aveau astfel de mutații [15]. Bărbații cu un PSA inițial < 1 ng/mL la 40 de ani și < 2 ng/mL la 60 de ani prezintă un risc scăzut de boala avansata metastatica sau deces din CaP câteva decenii mai târziu [16].

Pacienții care solicită un diagnostic precoce trebuie sa efectueze un test PSA și să fie supuși unui tuseu rectal. Utilizarea tușeului rectal ca singur instrument in diagnosticarea CaP a avut o sensibilitate și o specificitate sub 60%, posibil din cauza lipsei de experiență a examinatorului si din acest motiv nu se poate recomanda excluderea CaP. Trebuie însă ținut cont că în 18% din cazuri, cancerul de prostată este detectat în timpul tușeului rectal, indiferent de valoarea PSA seric [17]. Modificări găsite la examenul tușeu rectal în asociere cu nivele crescute ale PSA seric dublează riscul unei biopsii pozitive [18]. Tușeul rectal are o importanță mare în sceeningul, diagnosticul și tratamentul CaP: un tușeu rectal modificat se asociază cu un CaP cu grad ISUP mai înalt, poate prezice evoluția spre un CaP clinic semnificativ la pacienții aflați în supraveghere activă, și reprezintă o indicație pentru efectuarea IRM și a biopsiei prostatice [18, 19].

Evaluarea antigenului specific prostatic și tușeul rectal trebuie repetate, dar intervalele optime pentru testarea PSA și reevaluarea clinica prin tușeu sunt necunoscute, deoarece au fost publicate diferite rezultate între mai multe studii prospective. O strategie adaptată la risc ar putea fi luată în considerare, bazată pe nivelul inițial de PSA. Astfel putem efectua aceasta evaluare la fiecare 2 ani pentru cei cu risc inițial crescut sau amânat cu până la 8 ani la cei care nu sunt expuși riscului, cu un PSA inițial < 1 ng/mL la 40 de ani și un PSA < 2 ng/mL la 60 de ani și un istoric familial negativ pentru cancer de prostata.[20]

Tabel 2

Datele din literatura de specialitate susțin recomandarea pentru efecturarea evaluării clinice si bioumorale la un interval de 8 ani la bărbații cu o concentrație inițială de PSA < 1 μg/L, mai puțin de 1% dintre bărbații cu o concentrație inițială de PSA < 1 ng/mL s-au dovedit a avea o concentrație a PSA-ului de peste 3 ng/mL la o urmărire de 4 ani iar rata de diagnosticarea a CaP la 8 ani a fost aproape de 1%.[21]

Investigatiile imagistice

            Tradițional, ecografia transrectala (TRUS) a reprezentat o modalitate de identificare a zonelor din prostata suspecte de a fi focare de CaP – cu aspect de zone hipoecogene, studiile recente au arătat însă că TRUS nu reprezintă o metoda fiabila de detecție a CaP, iar biopsierea zonelor hipoecogene nu creste randamentul diagnosticului CaP [22]. S-au dezvoltat noi metode de evaluare ecografica precum HistoScanningTM , micro-doppler, sonoelastografia ecografica cu contrast, micro-ecografia cu rezoluție înalta însă acestea prezinta utilitate clinica limitata, nu sunt standardizate și au fost evaluate în studii pe scară largă [23].

            IRM reprezintă o metodă de evaluare imagistică care prezintă o sensibilitate crescută pentru detecția și pentru localizarea leziunilor de CaP cu grad ISUP≥2, în special dacă diametrul leziunii este peste 10mm [24]. Într-o meta-analiză Cochrane, IRM a avut o sensibilitate de 0.91 (95% CI: 0.83–0.95) și o specificitate de 0.37 (95% CI: 0.29–0.46) pentru cancerele ISUP≥2 [25]. Pentru leziunile ISUP 1, IRM prezintă sensibilitate mai scăzută, identificând mai puțin de 30% din cacerele cu volum mai mic de 0.5cc [243]. Evaluarea IRM a prostatei a fost standardizată prin crearea scorului PI-RADS, ajuns la versiunea PI-RADS v2.1. Un scor PI-RADS ≥ 3 arată o suspiciune crescută a leziunii de a avea natură malignă și reprezintă o indicație pentru a realiza puncția biopsie prostatică [26].

În ciuda utilității, IRM nu este recomandat de Ghidul Asociației Europene de Urologie ca metodă de screening pentru cancerul de prostată. [12].

Alte instrumente utile în diagnosticarea CaP sunt acum disponibile pentru a determina necesitatea efectuării unei biopsii prostatice pentru a stabili diagnosticul de CaP.

Cancerul de prostata poate produce niveluri crescute de PSA pe volum de țesut în comparație cu hiperplazia bengna de prostata. Pentru a ține seama de volumul prostatei, Benson și colab. au introdus densitatea PSA (PSAD) la începutul anilor 1990. Acest lucru a fost făcut pentru a îmbunătăți acuratețea testării PSA seric pentru a diferenția PC localizat de BPH . PSAD a fost calculat prin împărțirea PSA seric la volumul prostatei, care a fost măsurat prin ecografie transrectală sau imagistică prin rezonanță magnetică. Studiile au arătat că PSAD are potențialul de a influența decizia de a face o biopsie de prostată, ajutând la identificarea bărbaților cu CaP semnificativ clinic. Astfel densitatea PSA reprezintă un instrument de diagnostic simplu de folosit și ieftin ce permite o orientare mai bună către pacienții care au nevoie de puncții biopsii prostatice [27,28].

Modificarea anumitor parametrii a PSA-ului, precum timpul de dublare (PSADT- intervalul de timp în care PSA își dublează valoarea) și viteza PSA (PSAV- rata de modificare a PSA/an), permit furnizarea de informații suplimentare. Dovezile de până acum indică faptul că PSAV are o valoare mai bună în utilizarea post-tratament, mai degrabă decât în cadrul pre-tratament. PSADT s-a dovedit promițător că biomarker predictiv pentru detectarea PC în cadrul unei biopsii repetate, prezentând astfel potențialul pe care îl are în evitarea biopsiilor prostatice inutile.[29] Monitorizarea recurentei sau progresiei CaP după efectuarea terapiei curative se poate utiliza PSADT, prezența unui timp de dublare <3luni relevă o supravieturie redusă,de asemenea PSADT poate prezice apariția metastazelor.[30,31] Formula utilizată pentru a calcula PSADT este [log(2)*T2-T1(diferența de timp)]/[log PSA2/logPSA1]. Este considerat a fi mai util în etapele de tratament și pentru a monitoriza reapariția cancerului de prostată, mai degrabă decât în diagnostic.[32] PSAV este definit prin creșterea anuala absolută, măsurată în ng/mL/an. La un punct de limită de 0,3–0,5 ng/mL/an, specificitatea PSAV a fost de 90% în monitorizarea pacienților cu cancer de prostată, comparativ cu 60% dacă a fost utilizat PSA total [33].

Antigenul specific prostatic (PSA) se află în sânge în mai multe forme și se clasifică în PSA liber (fPSA) sau PSA complexat (cPSA). fPSA nu prezintă legături cu proteine sau molecule purtătoare, cPSA este legat de inhibitorii de protează (α1-antichimotripsină, α2 macroglobulină sau α1-antitripsină). Nivelurile de fPSA sunt în general exprimate că procent din PSA total (%fPSA). În general, bărbații cu PC au niveluri scăzute de %fPSA în comparație cu bărbații fără PC, nivelul fPSA tinde să scadă în asociere cu CaP și astfel se poate distinge de hiperplazia benignă de prostată.[34] În plus, manevrele care stimulaza prostata, precum tușeul rectal și puncția prostatică duc la o creștere a cantității fPSA, de asemenea,creșterea în volum a prostatei influențează %fPSA, astfel %fPSA oferă date semnificative doar la pacienții cu volum prostatic <40 cm3[35].

Testul PHI a fost dezvoltat pentru a ajuta la detectarea CaP semnificativ clinic. Este un scor derivat din valorile PSA total, fPSA și proPSA folosind formula (proPSA/fPSA) × √PSA total. ProPSA este un precursor peptidic al PSA matur care este produs de preferință în celulele maligne. Avantajul perceput al acestui test este că permite clinicienilor să evalueze parametrii individuali ai PSA în combinație cu scorul general produs. Principala utilizare a PHI în cadrul clinicii este de a reduce numărul de biopsii inutile obținute de la pacienții cu niveluri de PSA care sunt considerate limită, fără a pierde detectarea tumorilor agresive. Utilitatea clinică importantă a testului PHI se referă la evitarea biopsiilor inutile efectuate la bărbații cu niveluri de PSA în “zona gri” (4-10 nl/mL) [36].

Există biomarkeri, alții decât PSA, care au un rol în cadrul pre-diagnostic. Biomarkerul ideal aici ar trebui să aibă capacitatea de a crește probabilitatea identificării PC semnificative clinic pe țesuturile biopsie, conducând în același timp la evitarea biopsiilor la bărbații care nu necesită una din cauza absenței PC semnificative clinic. Aceste tipuri de biomarkeri pot fi clasificati în cei utilizati pentru a decide pacientii care au indicatie de punctie biopsie prostata (SelectMDX, scorul TMPRSS2-ERG) și cei utilizați pentru a alege când ar trebui efectuata o re-biopsie (antigenul 3 al cancerului de prostată [PCA3] ).

Select MDx este un test efectuat din urină și a fost conceput pentru a detecta CaP după efectuarea biopsiei. SelectMDx se efectuează după masajul prostatic, cu nivelurile de ARNm ale genelor DLX1 și HOXC6 (raportate a fi predictori buni pentru detectarea PC de înaltă grad, măsurate în urină prin qRT-PCR. DLX1 și HOXC6 nivelurile de expresie a genelor sunt apoi combinate cu parametrii clinici (densitatea PSA, vârsta, Tușeu rectal și informații despre istoricul familial). Testul are 98% valoare predictivă negativă pentru un scor Gleason ≥ 7 boală și 99% valoare predictivă negativă pentru o boală cu scorul Gleason 8, reducând în același timp biopsiile inutile cu până la 53% [37].

Scorul TMPRSS2-ERG reprezinta translocații cromozomiale care duc la fuziunea genei reglate de androgeni protează transmembranară serină 2 (TMPRSS2 ) și a factorilor de transcripție ETS (predominant gena reglată de ETS [ ERG ]), cunoscută și sub numele de TMPRSS2-ERG.[38] Similar testului SelectMDx, qRT-PCR poate fi folosit și pentru a măsura ARNm TMPRSS2-ERG în probele de urină după masajul prostatic. Evaluarea simultană a ARNm PSA permite generarea unui scor TMPRSS2-ERG din raportul ARNm TMPRSS2-ERG/ARNm PSA. Studiile au ilustrat că evaluarea fuziunilor genelor TMPRSS2-ERG în urină are potențialul de a prezice diagnosticul de CaP din probele de urina effectuate dupa biopsia de prostate.[39]

Antigenul 3 al cancerului de prostată (PCA3) sau DD3 (Codul de afișare diferențial 3) este un ARN necodant produs aproape exclusiv în țesutul de prostată. Bussemakers și colab., care l-au identificat și descris pentru prima dată în 1999, au demonstrat, de asemenea, că gena PCA3 este semnificativ supraexprimată în țesutul malign în comparație cu prostata normal.[40] La fel ca si celelalte teste genetice, PCA3 se efectueaza din urina dupa masajul prostatic si isi propune sa analizele o reacție în lanț a polimerazei cantitative în timp real (qRT-PCR). Această metodă este utilizată deoarece examinarea rectală digitală induce presiune în interiorul prostatei, ducând la eliberarea celulelor de prostată prin canalele de prostată și în uretra. Limita cea mai potrivită pentru scorul PCA3 recomandat de FDA este mai mică de 25 și este asociată cu o probabilitate scăzută de biopsie pozitivă.[41]

Tabel 3

În concluzie screeningul CaP trebuie efectuat la pacienții “la risc”, deoarece testele de screening pot ajuta la depistarea cancerului de prostată în stadii incipiente, înainte de apariția oricărui simptom. În plus, descoperită din timp, boala poate fi tratată cu succes.

Bibliografie

1. IARC France All Cancers (excluding non-melanoma skin cancer) Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2020. [Access date March 2022].
2. Etzioni, R., et al. Limitations of basing screening policies on screening trials: The US Preventive Services Task Force and Prostate Cancer Screening. Med Care, 2013. 51: 295.
3. Loeb, S. Guideline of guidelines: prostate cancer screening. BJU Int, 2014. 114: 323
4. Carter, H.B., et al. Early detection of prostate cancer: AUA Guideline. J Urol, 2013. 190: 419.
5. Drazer, M.W., et al. National Prostate Cancer Screening Rates After the 2012 US Preventive Services Task Force Recommendation Discouraging Prostate-Specific Antigen-Based Screening. J Clin Oncol, 2015. 33: 2416
6. Shah, N., et al. Prostate Biopsy Characteristics: A Comparison Between the Pre- and Post-2012 United States Preventive Services Task Force (USPSTF) Prostate Cancer Screening Guidelines. Rev Urol, 2018. 20: 77.
7. Siegel, R.L., et al. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin, 2019. 69: 7.
8. Fenton, J.J., et al. Prostate-Specific Antigen-Based Screening for Prostate Cancer: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. Jama, 2018. 319: 1914.
9. Ilic, D., et al. Prostate cancer screening with prostate-specific antigen (PSA) test: a systematic review and meta-analysis. Bmj, 2018. 362: k3519.
10. Ilic, D., et al. Screening for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2013: CD004720
11. Brandt, A., et al. Age-specific risk of incident prostate cancer and risk of death from prostate cancer defined by the number of affected family members. Eur Urol, 2010. 58: 275.
12. EAU Guidelines on Prostate Cancer 2022
13. Carlsson, S., et al. Screening for Prostate Cancer Starting at Age 50-54 Years. A Population-based Cohort Study. Eur Urol, 2017. 71: 46.
14. Albright, F., et al. Prostate cancer risk prediction based on complete prostate cancer family history. Prostate, 2015. 75: 390.
15. Bancroft, E.K., et al. Targeted Prostate Cancer Screening in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: Results from the Initial Screening Round of the IMPACT Study. Eur Urol, 2014. 66: 489.
16. Vickers, A.J., et al. Strategy for detection of prostate cancer based on relation between prostate specific antigen at age 40-55 and long term risk of metastasis: case-control study. BMJ, 2013. 346: f2023.
17. Richie, J.P., et al. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serum prostatespecific antigen and digital rectal examination. Urology, 1993. 42: 365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7692657/
18. Gosselaar, C., et al. The role of the digital rectal examination in subsequent screening visits in the European randomized study of screening for prostate cancer (ERSPC), Rotterdam. Eur Urol, 2008. 54: 581.
19. Herrera-Caceres, J.O., et al. Utility of digital rectal examination in a population with prostate cancer treated with active surveillance. Can Urol Assoc J, 2020. 14: E453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32223879/
20. Gelfond, J., et al. Intermediate-Term Risk of Prostate Cancer is Directly Related to Baseline Prostate Specific Antigen: Implications for Reducing the Burden of Prostate Specific Antigen Screening. J Urol, 2015. 194: 46
21. Roobol, M.J., et al. Is additional testing necessary in men with prostate-specific antigen levels of 1.0 ng/mL or less in a population-based screening setting? (ERSPC, section Rotterdam). Urology, 2005. 65: 343.
22. Rouviere, O., et al. Use of prostate systematic and targeted biopsy on the basis of multiparametric MRI in biopsy-naive patients (MRI-FIRST): a prospective, multicentre, paired diagnostic study. Lancet Oncol, 2019. 20: 100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30470502/
23. Correas, J.M., et al. Advanced ultrasound in the diagnosis of prostate cancer. World J Urol, 2021. 39: 661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32306060/
24. Bratan, F., et al. Influence of imaging and histological factors on prostate cancer detection and localisation on multiparametric MRI: a prospective study. Eur Radiol, 2013. 23: 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23494494/
25. Drost, F.H., et al. Prostate MRI, with or without MRI-targeted biopsy, and systematic biopsy for detecting prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 4: CD012663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31022301/
26. Barkovich, E.J., et al. A Systematic Review of the Existing Prostate Imaging Reporting and Data System Version 2 (PI-RADSv2) Literature and Subset Meta-Analysis of PI-RADSv2 Categories Stratified by Gleason Scores. AJR Am J Roentgenol, 2019. 212: 847
27. Benson, M.C.; Whang, I.S.; Pantuck, A.; Ring, K.; Kaplan, S.A.; Olsson, C.A.; Cooner, W.H. Prostate specific antigen density: A means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. J. Urol. 1992, 147, 815–816.
28. Nordström, T.; Akre, O.; Aly, M.; Grönberg, H.; Eklund, M. Prostate-specific antigen (PSA) density in the diagnostic algorithm of prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2018, 21, 57–63.
29. Shimbo, M.; Tomioka, S.; Sasaki, M.; Shima, T.; Suzuki, N.; Murakami, S.; Nakatsu, H.; Shimazaki, J. PSA Doubling Time as a Predictive Factor on Repeat Biopsy for Detection of Prostate Cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. 2009, 39, 727–731.
30. Jackson, W.C.; Johnson, S.B.; Li, D.; Foster, C.; Foster, B.; Song, Y.; Schipper, M.; Shilkrut, M.; Sandler, H.M.; Morgan, T.M.; et al. A prostate-specific antigen doubling time of <6 months is prognostic for metastasis and prostate cancer-specific death for patients receiving salvage radiation therapy post radical prostatectomy. Radiat. Oncol. 2013, 8, 170.
31. Whitney, C.A.; Howard, L.E.; Freedland, S.J.; DeHoedt, A.M.; Amling, C.L.; Aronson, W.J.; Cooperberg, M.R.; Kane, C.J.; Terris, M.K.; Daskivich, T.J. Thresholds for PSA doubling time in men with non-metastatic castration-resistant prostate cancer. BJU Int. 2017, 120, E80–E86.
32. Carter, H.B.; Coey, D.S. The prostate: An increasing medical problem. Prostate 1990, 16, 39–48.
33. Vickers, A.J.; Savage, C.; O’Brien, M.F.; Lilja, H. Systematic Review of Pretreatment Prostate-Specific Antigen Velocity and Doubling Time As Predictors for Prostate Cancer. J. Clin. Oncol. 2009, 27, 398–403.
34. Shariat, S.F.; Canto, E.I.; Kattan, M.W.; Slawin, K.M. Beyond prostate-specific antigen: New serologic biomarkers for improved diagnosis and management of prostate cancer. Rev. Urol. 2004, 6, 58.
35. Huang, Y.; Li, Z.Z.; Huang, Y.L.; Song, H.J.; Wang, Y.J. Value of free/total prostate-specific antigen (f/t PSA) ratios for prostate cancer detection in patients with total serum prostate-specific antigen between 4 and 10 ng/mL: A meta-analysis. Medicine 2018, 97, e0249.
36. Ferro, M.; De Cobelli, O.; Lucarelli, G.; Porreca, A.; Busetto, G.M.; Cantiello, F.; Damiano, R.; Autorino, R.; Musi, G.; Vartolomei, M.D.; et al. Beyond PSA: The Role of Prostate Health Index (phi). Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1184.
37. Van Neste, L.; Hendriks, R.J.; Dijkstra, S.; Trooskens, G.; Cornel, E.B.; Jannink, S.A.; de Jong, H.; Hessels, D.; Smit, F.P.; Melchers, W.J.; et al. Detection of High-grade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker-Based Risk Score. Eur. Urol. 2016, 70, 740–748.
38. Tomlins, S.A.; Rhodes, D.R.; Perner, S.; Dhanasekaran, S.M.; Mehra, R.; Sun, X.W.; Varambally, S.; Cao, X.; Tchinda, J.; Kuefer, R.; et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science 2005, 310, 644–648.
39. Tomlins, S.A.; Aubin, S.M.; Siddiqui, J.; Lonigro, R.J.; Sefton-Miller, L.; Miick, S.; Williamsen, S.; Hodge, P.; Meinke, J.; Blase, A.; et al. Urine TMPRSS2:ERG fusion transcript stratifies prostate cancer risk in men with elevated serum PSA. Sci. Transl. Med. 2011, 3, 94ra72.
40. Scattoni, V.; Lazzeri, M.; Lughezzani, G.; De Luca, S.; Passera, R.; Bollito, E.; Randone, D.; Abdollah, F.; Capitanio, U.; Larcher, A.; et al. Head-to-head comparison of prostate health index and urinary PCA3 for predicting cancer at initial or repeat biopsy. J. Urol. 2013, 190, 496–501.
41. Bussemakers, M.J.; Van Bokhoven, A.; Verhaegh, G.W.; Smit, F.P.; Karthaus, H.F.;Schalken, J.A.; Debruyne, F.M.; Ru, N.; Isaacs, W.B. DD3: A new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer. Cancer Res. 1999, 59, 5975–5979.