PREVENȚIA VSR

Publicat la data: 30 Nov 22

Vlad Dima

Departamentul de Neonatologie, Spitalul Clinic Filantropia, București, România

Corespondență: Vlad Dima, Medic, Doctor, Neonatologie, dima.vlad@yahoo.com

 

Rezumat

Virusul sincițial respirator (VSR) provoacă un spectru de boli respiratorii la sugari și copiii mici care pot duce la spitalizări și la multiple consulturi în ambulatoriu, ceea ce genera o povară economică și de sănătate publică uriașă. Cele mai multe spitalizări au loc la sugari altfel sănătoși, subliniind necesitatea de a proteja toți sugarii împotriva VSR. În plus, există dovezi ale unei asocieri între boala respiratorie cauzată de VSR la începutul vieții și simptomele recurente de respirație șuierătoare asemănătoare astmului. Prin urmare, VSR este considerată o prioritate globală în materie de sănătate. Cu toate acestea, singura strategie de prevenire disponibilă în prezent este palivizumab, un anticorp monoclonal (mAb) indicat la copiii prematuri sau la cei cu comorbidități severe, lăsând astfel majoritatea populației de sugari neprotejați împotriva acestui virus. Prin urmare, dezvoltarea unor strategii de prevenire a VSR pentru toți sugarii care intră în primul sezon de VSR reprezintă o mare nevoie medicală nesatisfăcută. Strategiile actuale de prevenire includ imunizarea mamei, imunizarea sugarilor cu vaccinuri și imunizarea sugarilor cu anticorpi monoclonali licențiați (palivizumab). Utilizarea palivizumabului este limitată la o populație mică de sugari și nu oferă o soluție pentru protecția tuturor copiilor, în timp ce dezvoltarea de vaccinuri la sugari s-a confruntat cu diverse provocări, inclusiv imaturitatea sistemului imunitar al sugarului, subliniind că viitoarele vaccinuri pediatrice vor fi cel mai probabil utilizate la sugari mai mari (>6 luni) și la copii. Imunizarea maternă și imunizarea sugarilor cu anticorpi monoclonali cu acțiune îndelungată sunt două strategii fezabile pentru a proteja toți copiii împotriva VSR. Pe baza datelor actuale, imunizarea sugarilor cu anticorpi monoclonali cu acțiune îndelungată poate reprezenta cea mai eficientă abordare pentru a proteja toți copiii care intră în primul sezon de VSR.

 

Cuvinte cheie: virusul sincițial respirator, prevenire, morbidități, prematuritate, povară economică, supraviețuire

 

Introducere

Aproape 100% dintre copii sunt infectați cu VSR în primii 2 ani de viață (1). 10% vor merge la medic și dintre aceștia, unul din zece va necesita spitalizare (2). În prezent, un număr inacceptabil de mare de sugari suferă de boli respiratorii severe din cauza VSR. Este important de menționat faptul că majoritatea spitalizărilor cauzate de VSR au loc la sugari la termen aparent sănătoși (3). La nivel mondial, VSR este cea mai importantă cauză de deces din cauza infecțiilor acute ale tractului respirator inferior în primul an de viață (4). Deși supravegherea bolii și colectarea de date pentru infecția cu VSR nu au fost adesea considerate prioritare, estimările globale din 2015 au raportat că au existat 33 de milioane de episoade de infecții acute de tract respirator inferior cauzate de VSR care au dus la aproximativ trei milioane de internări în spital și 59 600 de decese în spitale la copiii cu vârsta sub 5 ani. La copiii cu vârsta mai mică de 6 luni, 1,4 milioane de internări în spital și 27.300 de decese în spital s-au datorat VSR. Au fost înregistrate 120.000 de decese în total, dintre care cel puțin 50% au avut loc la copii mai mici de 5 luni (5,6).

 

De ce ar trebui să prevenim infecțiile cu VSR?

VSR este foarte contagios și provoacă reinfecții frecvente la copii - chiar de mai multe ori în același sezon - și se transmite, în general, prin contact direct sau indirect cu secrețiile orale sau nazofaringiene (7). Simptomele unei infecții cu VSR încep, în general, după o perioadă de incubație de 4-6 zile, cu simptome asemănătoare gripei și manifestări care afectează căile respiratorii superioare, cum ar fi congestia nazală, rinoreea și tusea. La nou-născuți și la copiii cu vârsta sub 2 ani, tabloul clinic poate evolua spre bronșiolită, cel mai frecvent sindrom clinic asociat cu infecția severă cu VSR (8,9). Bronșiolita este o inflamație a căilor respiratorii mici ale plămânilor care apare după debutul rinitei și este asociată cu tuse și dispnee; copiii mai mici pot prezenta, de asemenea, febră, dificultăți de hrănire și iritabilitate (10). La nou-născuți, în special la sugari, infecția cu VSR poate fi asociată cu alte manifestări clinice, cum ar fi pneumonia și wheezing (adică respirație șuierătoare în timpul respirației) (11). Se știe acum că morbiditatea VSR se extinde dincolo de episodul acut; infecțiile cu VSR care apar în primul an de viață, inclusiv cele care nu necesită spitalizare, sunt asociate cu un risc crescut de wheezing recurent și de apariție a astmului (10-12). Un studiu scoțian efectuat pe aproximativ 740.000 de nou-născuți, urmăriți până la vârsta de 18 ani, a arătat că copiii spitalizați pentru infecții cu VSR în primii 2 ani de viață au avut un risc de trei ori mai mare de spitalizare pentru astm și au folosit semnificativ mai multe medicamente antiasmatice în comparație cu lotul martor (13).

 

Cât de predispuși sunt nou-născuții prematuri la infecția cu VSR?

Un studiu observațional din Italia a evaluat retrospectiv toți copiii cu vârsta cuprinsă între 0-6 ani cu diagnostic de infecție cu VSR din septembrie 2014 până în august 2019. Au fost disponibile date de la 624 de copii cu infecție cu VSR (346 de sex masculin, 55,4%, și 278 de sex feminin, 44,6%). Toți pacienții au prezentat detresă respiratorie care a necesitat spitalizare și s-au recuperat după îngrijiri medicale. Distribuția cazurilor înregistrate la spitalizare în funcție de vârstă a arătat că 509/624 de pacienți (81,6%) au avut sub 1 an, 390/624 (62,5%) au avut sub 3 luni și 256/624 (41%) au avut mai puțin de 30 de zile. Dintre cei 509 pacienți cu vârsta sub 1 an, 390 (76,6%) aveau între 0 și 3 luni, iar 256 (50,3%) aveau sub 1 lună. Prematuritatea (<37 săptămâni de vârstă gestațională) a fost detectată la 153/624 de pacienți (24,5%), iar 6/624 (0,96%) au avut un diagnostic de bronhodisplazie. Dintre acești 153 de prematuri, 111/153 (72,5%) au fost prematuri tardivi (34-37 săptămâni), 20/153 (13,1%) au fost prematuri moderați (32-33 + 6 săptămâni), 13/ 153 (8,5%) au fost foarte prematuri (28-31 + 6 săptămâni) și 9/153 (5,9%) au fost extrem de prematuri (<28 săptămâni). Factorii suplimentari de risc subiacenți pentru infecția cu VSR au inclus 31 de cazuri (4,97%) cu afecțiuni cardiace congenitale, 28 (4,49%) cu afectare neurologică, 5 (0,8%) cu o boală imunologică, 6 (0,96%) cu afecțiuni oncologice și 4 (0,64%) cu fibroză chistică. Studiul a arătat că morbiditățile joacă un rol important în riscul de infecție cu VSR: cel puțin o afecțiune subiacentă și, în majoritatea cazurilor, prematuritatea au fost depistate la mai mult de 30% dintre pacienți. Această rată a fost mai mare decât cea raportată în alte studii (14).

 

Un studiu efectuat în Austria, într-un centru de îngrijire terțiară, a inclus 745 de sugari, copii și adolescenți spitalizați pentru boli respiratorii cu un test pozitiv pentru VSR între 1 ianuarie 2009 și 31 decembrie 2015. Comorbiditățile asociate au fost prematuritatea în 15% din cazuri, urmată de afectarea neurologică (3,5%) și cardiopatia congenitală semnificativă din punct de vedere hemodinamic (2,95%). Vârsta ≤ 2 luni și afecțiunile/comorbiditățile asociate au fost asociate cu o boală mai severă. Cele mai multe cazuri (96%) au avut sub 24 de luni și 91% au avut sub 12 luni. Co-infecția virală (cel mai frecvent virus gripal, adenovirus și rinovirus) a fost diagnosticată în 37 de cazuri (5%), ceea ce a dus la o evoluție mai severă a bolii. Principalii factori de risc pentru coinfecție au fost frații și aglomerația. Mortalitatea a fost de 0,27% (2/745). Prematuritatea și morbiditățile subiacente joacă un rol marcat în apariția și evoluția severă a VSR (15).

 

Care este impactul economic al infecției cu VSR?

VSR este o cauză principală de spitalizare la sugari, iar morbiditatea legată de VSR are ca rezultat creșterea numărului de vizite în departamentul de urgență și în ambulatoriu. Acest lucru se traduce prin costuri economice semnificative care ar putea fi reduse și chiar evitate dacă ar fi puse în aplicare strategii eficiente de prevenire a infecției cu VSR. O publicație recentă din Italia confirmă costurile ridicate de spitalizare asociate bronșiolitei (16). În cazul în care etiologia a fost legată de VSR, costurile au fost, în medie, cu aproximativ 6% mai mare în comparație cu bronșiolita de alte etiologii. Acest lucru se datorează spitalizării mai lungi și internărilor mai frecvente în secția de terapie intensivă ale pacienților cu VSR. S-a demonstrat că vârsta la internare mai mică de 3 luni este un factor de risc pentru bronșiolita severă (17).

Impactul economic al infecției cu VSR la nou-născuți și copii trebuie evaluat în termeni de costuri directe și indirecte asupra resurselor și serviciilor de sănătate, inclusiv a vizitelor la serviciile de urgență și la spital, spitalizări datorate infecțiilor acute cu VSR, precum și utilizarea resurselor în anii următori, cum ar fi internările suplimentare în spital și utilizarea medicamentelor din cauza respirației șuierătoare sau a astmului (13).

 

Studiul BARI, publicat în septembrie 2022, a dezvăluit povara clinică și economică a copiilor spanioli infectați cu VSR. Costul mediu direct al asistenței medicale pentru fiecare caz specific VSR și asistat medical a fost de 1753 de euro în primul an de viață, 896 de euro în al doilea și 683 de euro între 2 și 5 ani. Spitalizarea a fost principalul factor determinant al acestor costuri, reprezentând 55,6%, 38,0% și 33,4%, în fiecare grupă de vârstă respectivă. În cazurile specifice VSR, costul mediu direct al asistenței medicale pe caz de asistență medicală a fost mai mare, în principal din cauza spitalizării (18).

 

O analiză retrospectivă a datelor privind spitalizările asociate cu VSR din baza de date a spitalelor franceze a tuturor copiilor cu vârsta <5 ani internați cu VSR din 2010 până în 2018 a arătat că costul spitalizării asociate a crescut între 2010-2011 și 2017-2018, de la 93,2 milioane EUR la 124,1 milioane EUR, respectiv, iar sugarii <1 an au reprezentat 80% din povara economică (19).

 

Concluzie

Infecția severă cu VSR este una dintre cauzele majore de mortalitate la nivel mondial în rândul copiilor mici, 99% dintre decese fiind înregistrate în țările în curs de dezvoltare în 2015 (20).

 

Având în vedere costul ridicat, palivizumab este recomandat numai la sugarii cu risc ridicat, inclusiv la cei născuți prematur, precum și în cazuri selectate de afecțiuni patologice clinice rare (de exemplu, boli neuromusculare, anomalii anatomice congenitale ale plămânilor). Cu toate acestea, multe spitalizări pediatrice legate de VSR nu îndeplinesc pe deplin criteriile pentru palivizumab, iar în țările în curs de dezvoltare, palivizumab nu este disponibil (21). Politica de prevenire a VSR ar trebui adaptată la tiparele sezoniere ale VSR, pentru a proteja pacienții cei mai vulnerabili de boala severă; în regiunile tropicale cu sezoane mai lungi și mai variabile de VSR, poate fi adecvat un program de imunizare pe tot parcursul anului pentru imunizarea mamei și a sugarului.

Prin urmare, este esențial ca, în așteptarea disponibilității unor vaccinuri eficiente împotriva VSR materne sau pediatrice, fiecare țară să obțină date exacte de supraveghere epidemiologică a VSR pentru a informa deciziile viitoare cu privire la cel mai adecvat program de imunizare în funcție de circumstanțele locale.

Povara enormă pe care o reprezintă VSR pentru sănătate și economie a făcut ca dezvoltarea și implementarea strategiilor de protecție împotriva VSR să devină o prioritate globală ridicată, cu scopul de a proteja toți sugarii. Opțiunea cea mai eficientă pentru protejarea tuturor copiilor împotriva VSR ar putea fi utilizarea cu durată lungă de acțiune a anticorpilor monoclonali, ceea ce subliniază necesitatea de a adopta această nouă tehnologie. Orientările naționale ar trebui actualizate pentru a sprijini aceste strategii, iar toate părțile interesate (părinți, furnizori de asistență medicală și factorii de decizie în materie de strategii de sănătate) ar trebui să fie informate cu privire la beneficiile acestor tehnologii pentru a asigura implementarea cu succes în viitoarele programe de imunizare.

 

Bibliografie:

  1. Griffin MP, Yuan Y, Takas T, et al; Nirsevimab Study Group. Single-Dose Nirsevimab for Prevention of RSV in Preterm Infants. N Engl J Med. 2020 Jul 30;383(5):415-425. doi: 10.1056/NEJMoa1913556. Erratum in: N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):698. PMID: 32726528.
  2. Kandeil W, Savic M, Ceregido MA, Guignard A, Kuznetsova A, Mukherjee P. Immune interference (blunting) in the context of maternal immunization with Tdap-containing vaccines: is it a class effect? Expert Rev Vaccines. 2020 Apr;19(4):341-352. doi: 10.1080/14760584.2020.1749597. Epub 2020 May 7. PMID: 32237928.
  3. Jarvis JR, Dorey RB, Warricker FDM, Alwan NA, Jones CE. The effectiveness of influenza vaccination in pregnancy in relation to child health outcomes: Systematic review and meta-analysis. Vaccine. 2020 Feb 11;38(7):1601-1613. doi: 10.1016/j.vaccine.2019.12.056. Epub 2020 Jan 10. PMID: 31932138.
  4. Campbell PT, Geard N, Hogan AB. Modelling the household-level impact of a maternal respiratory syncytial virus (RSV) vaccine in a high-income setting. BMC Med. 2020 Nov 12;18(1):319. doi: 10.1186/s12916-020-01783-8. PMID: 33176774; PMCID: PMC7661211.
  5. Lanari M, Prinelli F, Adorni F, Di Santo S, Vandini S, Silvestri M, Musicco M; Study Group of Italian Society of Neonatology on Risk Factors for RSV Hospitalization. Risk factors for bronchiolitis hospitalization during the first year of life in a multicenter Italian birth cohort. Ital J Pediatr. 2015 May 26;41:40. doi: 10.1186/s13052-015-0149-z. PMID: 26006025; PMCID: PMC4453833.
  6. Bozzola E, Ciarlitto C, Guolo S, et al. Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis in Infancy: The Acute Hospitalization Cost. Front Pediatr. 2021 Jan 18;8:594898. doi: 10.3389/fped.2020.594898. PMID: 33537260; PMCID: PMC7848214.
  7. Bozzola E, Ciarlitto C, Guolo S, et al. Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis in Infancy: The Acute Hospitalization Cost. Front Pediatr. 2021 Jan 18;8:594898. doi: 10.3389/fped.2020.594898. PMID: 33537260; PMCID: PMC7848214.
  8. Barbati F, Moriondo M, Pisano L, Calistri E, Lodi L, Ricci S, Giovannini M, Canessa C, Indolfi G, Azzari C. Epidemiology of Respiratory Syncytial Virus-Related Hospitalization Over a 5-Year Period in Italy: Evaluation of Seasonality and Age Distribution Before Vaccine Introduction. Vaccines (Basel). 2020 Jan 4;8(1):15. doi: 10.3390/vaccines8010015. PMID: 31947976; PMCID: PMC7157234.
  9. Lanari M, Prinelli F, Adorni F, Di Santo S, Vandini S, Silvestri M, Musicco M; Study Group of Italian Society of Neonatology on Risk Factors for RSV Hospitalization. Risk factors for bronchiolitis hospitalization during the first year of life in a multicenter Italian birth cohort. Ital J Pediatr. 2015 May 26;41:40. doi: 10.1186/s13052-015-0149-z. PMID: 26006025; PMCID: PMC4453833.
  10. Barr R, Green CA, Sande CJ, Drysdale SB. Respiratory syncytial virus: diagnosis, prevention and management. Ther Adv Infect Dis. 2019 Jul 29;6:2049936119865798. doi: 10.1177/2049936119865798. PMID: 31384456; PMCID: PMC6664627.
  11. Takeyama A, Hashimoto K, Sato M, Sato T, Tomita Y, Maeda R, Ito M, Katayose M, Kawasaki Y, Hosoya M. Clinical and epidemiologic factors related to subsequent wheezing after virus-induced lower respiratory tract infections in hospitalized pediatric patients younger than 3 years. Eur J Pediatr. 2014 Jul;173(7):959-66. doi: 10.1007/s00431-014-2277-7. Epub 2014 Feb 18. PMID: 24535712.
  12. Baraldi E, Bonadies L, Manzoni P. Evidence on the Link between Respiratory Syncytial Virus Infection in Early Life and Chronic Obstructive Lung Diseases. Am J Perinatol. 2020 Sep;37(S 02):S26-S30. doi: 10.1055/s-0040-1714345. Epub 2020 Aug 9. PMID: 32772357.
  13. Coutts J, Fullarton J, Morris C, Grubb E, Buchan S, Rodgers-Gray B, Thwaites R. Association between respiratory syncytial virus hospitalization in infancy and childhood asthma. Pediatr Pulmonol. 2020 May;55(5):1104-1110. doi: 10.1002/ppul.24676. Epub 2020 Feb 10. PMID: 32040885; PMCID: PMC7187471.
  14. Barbati F, Moriondo M, Pisano L, et al. Epidemiology of Respiratory Syncytial Virus-Related Hospitalization Over a 5-Year Period in Italy: Evaluation of Seasonality and Age Distribution Before Vaccine Introduction. Vaccines (Basel). 2020 Jan 4;8(1):15. doi: 10.3390/vaccines8010015. PMID: 31947976; PMCID: PMC7157234.
  15. Resch B, Puchas C, Resch E, Urlesberger B. Epidemiology of Respiratory Syncytial Virus-related Hospitalizations and the Influence of Viral Coinfections in Southern Austria in a 7-year Period. Pediatr Infect Dis J. 2020 Jan;39(1):12-16. doi: 10.1097/INF.0000000000002494. PMID: 31651808.
  16. Scheltema NM, Gentile A, Lucion F, et al. Global respiratory syncytial virus-associated mortality in young children (RSV GOLD): a retrospective case series. Lancet Glob Health. 2017 Oct;5(10):e984-e991. doi: 10.1016/S2214-109X(17)30344-3. Erratum in: Lancet Glob Health. 2017 Dec;5(12):e1190. PMID: 28911764; PMCID: PMC5599304.
  17. Shi T, McAllister DA, O'Brien KL, et al; RSV Global Epidemiology Network. Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children in 2015: a systematic review and modelling study. Lancet. 2017 Sep 2;390(10098):946-958. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30938-8. Epub 2017 Jul 7. PMID: 28689664; PMCID: PMC5592248.
  18. Martinón-Torres F, Carmo M, Platero L, Drago G, López-Belmonte JL, Bangert M, Díez-Domingo J, Garcés-Sánchez M. Clinical and economic burden of respiratory syncytial virus in Spanish children: the BARI study. BMC Infect Dis. 2022 Sep 29;22(1):759. doi: 10.1186/s12879-022-07745-0. PMID: 36175846; PMCID: PMC9520861.
  19. Demont C, Petrica N, Bardoulat I, Duret S, Watier L, Chosidow A, Lorrot M, Kieffer A, Lemaitre M. Economic and disease burden of RSV-associated hospitalizations in young children in France, from 2010 through 2018. BMC Infect Dis. 2021 Aug 2;21(1):730. doi: 10.1186/s12879-021-06399-8. PMID: 34340679; PMCID: PMC8327424.
  20. Scheltema NM, Gentile A, Lucion F, et al. Global respiratory syncytial virus-associated mortality in young children (RSV GOLD): a retrospective case series. Lancet Glob Health. 2017 Oct;5(10):e984-e991. doi: 10.1016/S2214-109X(17)30344-3. Erratum in: Lancet Glob Health. 2017 Dec;5(12 ):e1190. PMID: 28911764; PMCID: PMC5599304.
  21. Rocca A, Biagi C, Scarpini S, Dondi A, Vandini S, Pierantoni L, Lanari M. Passive Immunoprophylaxis against Respiratory Syncytial Virus in Children: Where Are We Now? Int J Mol Sci. 2021 Apr 2;22(7):3703. doi: 10.3390/ijms22073703. PMID: 33918185; PMCID: PMC8038138.