Corina Grigoriu
Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila, București, România
Corespondență: Medic, Doctor, Șef de Lucrări, Obstetrică și Ginecologie, corigri@gmail.com
Rezumat
Infecția HPV, cauza binecunoscută a celor mai multe tipuri de cancer de col uterin, reprezintă o afecțiune care poate fi prevenită prin vaccinare, depistată precoce și tratată, înainte de a evolua spre cancer invaziv cu un prognostic obscur. Țările dezvoltate au implementat deja programe de vaccinare și screening populațional în strategiile de cancer de col uterin și scopul lor este de a transforma cancerul de col uterin într-o afecțiune rară sau de eradicare. În România, din păcate, vaccinarea precum și programul de screening sunt neuniforme, iar incidența displaziei cervicale sau chiar a cancerului de col uterin rămân ridicate. Este timpul să promovăm prevenția primară și secundară, să oferim informații pacienților, pentru a putea asigura bunăstarea româncelor.
Cuvinte-cheie: infecție HPV, cancer cervical, screening, vaccinare
Medicii au o șansă unică în gestionarea unei patologii dificile, respectiv cancerul de col uterin. Este șansa de diagnosticare precoce a entităților clinice care prezintă o probabilitate mare de a se dezvolta în cancer de col uterin. Această șansă a fost dezvăluită în urmă cu aproape un secol de cercetările unui ilustru medic român - Aurel Babeș (1927) și a fost publicată și răspândită printre specialiștii de pretutindeni de Georgios Papanicolaou (1928), care a pus practic bazele citopatologiei. Aceștia au descris celulele neoplazice, exfoloiate de la suprafața colului uterin, care pot fi colectate de la nivelul vaginal și colorate pe lamă, punând astfel diagnosticul înainte de manifestarea clinică a afecțiunii. Astfel, au fost create premisele programelor de screening, care, aplicate în multe dintre țările dezvoltate ale lumii, au dus la o scădere spectaculoasă a numărului de decese prin cancer de col uterin.
Herbert zur Hausen a emis ipoteza implicării virusului papiloma uman (HPV) în etiopatogenia cancerului de col uterin (1976), grupul său de lucru confirmând apoi în deceniul următor că este necesar un virus HPV cu risc oncogenetic ridicat, ceea ce a condus la acordarea premiului Nobel pentru medicină în 2008. Au fost identificați factori de risc pentru dezvoltarea leziunilor precanceroase severe: vârstă fragedă, parteneri sexuali multipli, practici sexuale și fumat.
Următoarea provocare pentru specialiști a fost crearea unui vaccin care ar putea preveni această afecțiune. Echipa australiană a lui Ian Frazer a aplicat o nouă tehnologie și a creat particule asemănătoare virusului (VLP), în culturi celulare, bazate pe proteinele capsidare L1 și L2 ale HPV (1991), care a permis dezvoltarea relativ rapidă a unui vaccin HPV (primul vaccin) împotriva HPV tulpinile 6, 11, 16, și 18 a fost aprobat în 2006).
Și totuși, cu două elemente solide de prevenție în mână – prevenirea primară prin vaccinare și educație, prevenirea secundară prin teste de diagnosticare precoce a leziunilor precanceroase severe, la nivel mondial, în Europa și mai ales în România, oameni încă mor din cauza cancerului de col uterin.
Una dintre soluții este, evident, vaccinarea. Țările care au introdus vaccinarea obligatorie pentru fetele tinere mai mari de 12 ani, precum Australia, Suedia, Marea Britanie șa, și care au atins o acoperire vaccinală de peste 80% la fete, raportează deja rezultate spectaculoase în prevenție. A doua soluție este simplificarea screening-ului, accesul ușor și acceptarea de către populație.
Astfel, în SUA, o țară avansată tehnologic, dar cu un screening destul de neomogen pentru cancerul de col uterin, în 2021 s-au înregistrat 15.000 de cazuri noi de cancer de col uterin, iar 4.300 de femei au murit din cauza acestei boli. În SUA în 2020, rata medie de vaccinare a adolescenților cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani este de 58,6%, cu o acoperire diferită de vaccinare, întrucât cea mai scăzută rată de vaccinare este în Mississippi (31,9%) și cea mai mare în Rhode Island (83,0%).
În Australia, în 2020, cifrele oficiale sunt: 80,5% dintre femeile și 78% dintre bărbații cu vârsta de 15 ani, au beneficiat de programul de vaccinare HPV, cifre în creștere față de anul 2012 când rata de vaccinare a femeilor era de 72% , iar rata de vaccinare pentru bărbați a fost de 62% anul 2014. Rezultatele programului de vaccinare HPV sunt extrem de promițătoare, deoarece Australia a documentat o scădere cu 92% a tipurilor de HPV implicate în 75% din cazurile de cancer de col uterin, o scădere cu 70% a displaziei cervicale de grad înalt la femeile tinere sub 20 de ani, o scădere de 50% a la grupa de vârstă de 20-24 de ani și o scădere de 19% la grupa de vârstă de 25-29 de ani, rate care au fost obținute până în anul 2017. În 2020, cancerul de col uterin a devenit al 14-lea cel mai frecvent cancer la populația feminină, cu doar doar 920 de cazuri diagnosticate pe tot continentul.
În ceea ce privește Europa, în fiecare an sunt diagnosticate 33 000 de cazuri de cancer de col uterin și 15 000 de femei mor din cauza cancerului de col uterin. În 2019, rata de vaccinare a populației țintă variază între 14% în Luxembourg și 53% în Țările de Jos. Scopul Planului Europei de Combatere a Cancerului este de a asigura o rată de vaccinare de cel puțin 90% pentru fete și și de a crește rata de vaccinare pentru băieți până în 2030. Prima încercare a României datează din 2008, când doar 2% dintre femeile candidate pentru programul de vaccinare HPV au fost vaccinate. Actualul program național de vaccinare a fost demarat în ianuarie 2020 și la sfârșitul anului 2022 nu avem încă rapoarte oficiale privind rata de vaccinare, dar din surse neoficiale se estimează în jur de 10% din populația țintă. Aceste ultime numere ridică întrebări și necesită soluții.
Screening-ul a evoluat de la citologie la testarea HPV și rafinarea stratificării riscului (au apărut metode de triaj pentru a ajuta specialistul să intervină pentru a preveni evoluția unei leziuni precanceroase spre cancer). Atât medicii ginecologi, cât și medicii generaliști, precum și orice medic care tratează pacienții, trebuie să înțeleagă progresul tehnologic care duce la schimbarea screening-ului pentru leziunile precanceroase ale colului uterin, și anume testarea HPV.
Deși infecția cu HPV este frecventă, persistența unei infecții active este rară. De aceea, majoritatea testelor vor fi negative. Genotipizarea HPV este mult mai eficientă pentru screening atunci când rezultatul este negativ – rezultatul poate liniști atât pacientul, cât și clinicianul pentru o gamă largă de ani (valoarea predictivă negativă este de 85-90%). Când testul HPV este negativ, pacientul poate fi programat pentru următoarea vizită după trei sau cinci ani, fără riscul de a dezvolta o leziune precanceroasă severă în această perioadă. Evident, se evaluează riscul individual (factori care scad mecanismele de apărare imună, antecedente personale – stări precanceroase ale colului uterin monitorizate sau tratate, starea vaccinării HPV etc.).
Discuția rămâne deschisă cu privire la ce trebuie făcut, pentru a fi cât mai eficient posibil, atunci când rezultatul testului HPV este pozitiv, cum să evaluăm și să stratificăm riscul. Un test HPV pozitiv pentru tulpina 16 poate ascunde o leziune precanceroasă severă (leziune intraepitelială cervicală CIN3) într-unul din zece cazuri, motiv pentru care este necesară colposcopia. Riscul pentru HPV 18 este existența adenocarcinomului in situ (AIS), iar studiile recente atrag atenția asupra comportamentului agresiv al HPV 31.
Cu toate acestea, cele mai multe rezultate pozitive vor fi HPV cu risc ridicat (HR) pozitive, non 16 sau 18 și vor trebui stratificate. Analiza propusă, care se apropie cel mai mult de adevărul biologic (modificări la nivel nuclear) este colorarea dublă pozitivă (imunocitologie). Această metodă identifică co-expresia a doi markeri nucleari care apar simultan numai în celulele displazice. Orice test imunocitologic pozitiv confirmă o leziune precanceroasă, care trebuie identificată de către clinician direct, printr-un examen colposcopic (cu examinare a colului uterin, vaginului, vulvei). În cazul unui adenocarcinom in situ (AIS), colposcopia este adesea neconcludentă sau negativă, se efectuează un chiuretaj endocervical sau uneori chiar conizare în scop diagnostic.
Cuvântul cheie este precancer, leziunea precanceroasă, care în toate situațiile trebuie depistată și, în anumite situații, trebuie tratată prin excizie pentru a preveni evoluția către cancer de col uterin.
Practicienii au observat de mult timp că unii dintre pacienții cu infecții persistente cu HPV HR au co-infecții paralele cu Chlamydia trachomatis, germeni din familia Mycoplasma/Ureaplasma sau dezvoltă, frecvent, vaginoză bacteriană. Este încă îndoielnic dacă disbioza vaginală creează condiții pentru persistența HPV, deoarece studiile clinice au ajuns cu concluzii controversate. Dincolo de un examen clinic atent, diagnosticul de laborator prin metode performante (tehnici de biologie moleculara) permite stabilirea unui tratament adecvat si refacerea microbiomului vaginal la parametrii fiziologici.
În prevenție, indiferent de afecțiune, comunicarea cu pacienții este fundamentală, pentru a educa pacienții că testarea HPV este un test de screening precoce pentru o posibilă leziune precanceroasă a colului uterin și că un test pozitiv nu înseamnă că pacientul are cancer de col uterin. Dacă acest test este pozitiv, uneori este necesară o analiză a lichidului prelevat, care evaluează dacă pacientul trebuie să fie supus și unei colposcopii. Pe de altă parte, dacă dubla colorație nu este pozitivă, pacientul trebuie să înțeleagă că pentru o evoluție bună va fi nevoie de monitorizare ulterioară. Metode de auto-testare, cum ar fi testarea bolilor cu transmitere sexuală, au fost dezvoltate în țările avansate din punct de vedere tehnologic pentru a crește gradul de acceptare a pacienților.
Ca membri ai Comunității Europene și din cauza deficiențelor majore în screening-ul cancerului de col uterin, este timpul să înțelegem ce propune Comisia Europeană despre screening-ul cancerului de col uterin începând cu 2022. Astfel s-a stabilit că testarea HPV se adresează femeilor între 30 și 65 de ani, o dată la 5 ani sau mai mult, ținând cont și de acoperirea vaccinării HPV în țara respectivă. Această directivă este destul de apropiată de recomandarea Societății Americane de Cancer (ACS, 2020), care specifică testarea HPV ca singur test de screening la femeile cu vârsta peste 25 de ani. Argumentul esențial este următorul: cancerele de col uterin sunt foarte rare la vârsta sub 25 de ani și practic nu îndeplinesc criteriile unui screening.
În concluzie, testele vor fi realizate pentru leziuni precanceroase, care pot fi diagnosticate și tratate în timp util. Vârsta primului test HPV poate fi crescută pe măsură ce rata de vaccinare crește (peste 50% din populația eligibilă) și se așteaptă ca imunizarea de turmă să fie instituită. Pe de altă parte, este foarte posibil ca unii specialiști să pledeze pentru co-testare (HPV și citologia în mediu lichid, subliniind valoarea pe care o are citologia în cancerele HPV-negative). Studiile arată însă că în cadrul unei populații vaccinate vor fi întâlnite multe citologii pozitive, dar care nu vor progresa la CIN3, astfel rolul citologiei este limitat. În plus, HPV HR este implicat în cancerele de ureche, nas, gât (ORL), cancerul anal și cancerul penisului. Nu există încă metode de screening pentru aceste tipuri de cancer. Asocierea unei afecțiuni imunosupresoare precum HIV expune pacienții la riscul major de a dezvolta un cancer indus de HPV. Interdisciplinaritatea, comunicarea intre specialisti, este esentiala in managementul corect al cazului si pentru siguranta oncologica a pacientului.
