Cum servește Ziua Internațională de Conștientizare a Sindromului Lynch drept satelit de speranță pentru populația României

Publicat la data: 03 Apr 23

Comitetul executiv al Societății Române pentru Sindrom Lynch:

MD PhD Oana Cristina Voinea - Președinte, MD PhD Lucian Eftimie - Vicepreședinte; MD PhD Adrian Dumitru- Vicepreședinte; Maria Sajin – Președinte onorific;  MD Teodor Constantin, secretar. srsl.ro; contact@srsl.ro

 

Abstract:

 

Sindromul Lynch, cunoscut anterior sub numele de Cancer colorectal Non-polipozic Ereditar, caracterizat de un defect la nivelul genelor sistemului de reparare a erorilor de împerechere a AND-ului, este cea mai frecventă maladie genetică autozomal dominantă asociată cu o înaltă predispoziție de a dezvolta numeroase leziuni oncologice. Pacienții cu SL prezintă un risc ridicat de dezvoltare a multiple afecțiuni maligne primare cu debut precoce. Organele afectate cel mai frecvent afectate sunt cele cu epitelii ce au o rată accelerată de regenerare tisulară. În acest sens, colonul și endometrul reprezintă locațiile cele mai frecvent afectate, însă spectrul leziunilor maligne la care acesti pacienți sunt predispuși este mult mai vast, existând o predispozitie spre cancer și în restul organelor sistemului digestiv, ovarul, uroteliul, tegumentul și sânul cu o frecvența variabila în functie de gena responsabila pentru fiecare caz în parte, precum și de istoricul patologic familial și personal. Variante patogene specifice care afectează genele MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 și EPCAM).

Prevalența mutațiilor asociate cu sindromul Lynch în populația generală este estimata la  1 din 279 de indivizi. În ultimii 25 de ani, s-au realizat progrese semnificative în înțelegerea biologiei cancerelor legate de sindromul Lynch, alături de dezvoltarea de strategii pentru prevenirea cancerului, atenuarea riscului și terapii țintite. În țările occidentale, progresele în cercetarea și practica medicală au condus la stabilirea de programe naționale care oferă abordări integrate de diagnostic, screening și tratament, pliate particularităților  sindromice ale acestor pacienți.

În prezent, în România nu exista un program de oncogenetică, în consecință,  această boală, deși are un impact personal și familial remarcabil, este cel mai frecvent diagnosticată oportunist. Sindromul Lynch este cea mai frecventă condiție genetica autozomal dominantă cu manifestări oncologice și cu potențial impact asupra unui arbore genealogic, însă, în prezent nu sunt disponibile programe de screening sau protocoale de tratament țintit pentru pacienții români cu Sindrom Lynch.

Sistemul de sănătate din România trebuie să se alinieze modelelor oncogenetice ale lumii occidentale, care oferă programe de screening și tratament personalizate pentru pacienți și familiile acestora. Acest articol subliniază poziția internațională în ceea ce privește măsurile profilactice, programele de diagnostic și tratament pentru sindromul Lynch și își propune să motiveze profesioniștii din domeniul sănătății din România să se armonizeze sistemelor internaționale funcționale.

Cuvinte cheie: Sindrom Lynch, carcinogenenza, model de transmitere autozomal dominant, diagnostic precoce, criterii de diagnostic.

Ce este Sindromul Lynch?

Sindromul Lynch este cea mai frecventă predispoziție ereditară pentru aparitia leziunilor maligne, recunoscând  un model autozomal dominant de transmitere. Se estimează ca 1 din 35 de pacienți cu carcinom colorectal [1, 2] și, respectiv, la 1 din 56 de pacienți cu carcinom endometrial [3] au drept cauza mutațiile ce definesc acest sindrom. Deși principalele manifestări ale acestui sindrom sunt reprezentate de cancerele colorectale și endometriale, multe alte localizări pot contribui la vastitatea spectrului lezional sub care se poate prezenta. Deoarece mecanismul genetic responsabil de carcinogeneza precoce constă într-o lipsă a capacității structurale sau funcționale a proteinelor de a repara ADN-ul copiat greșit (proteine de reparare a erorilor de împerechere), țesuturile cu un turn-over accelerat sunt cele cu precădere predispuse la transformare malignă. În acest proces sunt incriminate patru gene principale, a căror mutație definește sindromul Lynch: MLH1, MSH2, PMS2 și MSH6, cunoscute sub denumirea de Miss Match Repair (MMR). Variantele patogene sunt denumite path_MLH1, path_MLH2, path_MSH6, si path_PMS2. Persoanele care poartă path_MMR moștenite sau variante epigenetic silențioase moștenite ale acestor gene sunt denumite „purtători” [4]. În funcție de gena implicată, pentru fiecare pacient poate fi identificată o predispoziție diferită pentru tipuri variate de cancer: riscurile pentru cancer colorectal, cancer ovarian, cancer gastric și intestinului subțire, cancer urotelial, tumori de piele, benigne sau maligne și cancer de sistemul nervos central [5] sunt rezumate mai jos.

Tabel 1. Risc cumulativ pentru carcinoame asociate cu Sindromul Lynch pentru fiecare dintre cele 4 mutații genetice, conform Ghidurilor NCCN, Versiunea 1.2022 Sindromul Lynch

 

Sindromul Lynch a fost descris pentru prima dată de către Henry T. Lynch et al. în 1966 [5]. El a analizat genealogia „familiei G”, și a reprezentat un subiect de interes pentru profesorul său, A. S. Warthin. În 1895, familia G a devenit subiectul unei lucrări care a fost prima care a menționat ipoteza „sindromului de cancer familial”. În urma studierii a  peste 650 de descendenți din „familia G”, dintre care 95 au dezvoltat cancere, Lynch a dedus că leziunile maligne care au anumite localizări anatomice apar conform unui model ereditar autozomal dominant [6]. Studiul familiei G a continuat în contextul evoluției medicinei. În 2005, Douglas et al. a studiat 929 de descendenți și a identificat o mutație specifică a genei MSH2, responsabilă de predispoziția la cancerele colorectale și endometriale [7]. Între timp, folosind tehnici PCR, delețiile identificate în ADN-ul tumoral la pacienții cu predispoziție familială pentru a dezvolta anumite tipuri de cancer au primit denumirea de „instabilitate microsatelitară” [8,9]. Studierea altor familii cu cancere cu instabilitate microsatelitara a condus la identificarea celorlate 3 gene, care astazi definesc sindromul Lynch, respectiv MSH2, MLH1, PMS2 și MSH6 [10, 11, 12, 13].

Dinamica înțelegerii biologiei Sindromului Lynch a declanșat un interes activ în identificarea indivizilor care poartă mutațiile specifice, precum și în dezvoltarea unor modele de predicție a acestora. Acest interes activ a condus la elaborarea mai multor algoritmi de diagnostic în vederea facilitării diagnosticului precoce al acestui sindrom, și implicit a cancerelor la care acești indivizi sunt predispuși.

Au fost propuse mai multe criterii de diagnostic clinic, însă ghidurile Amsterdam și Bethesda sunt cele care rămân valabile în practica curentă, după revizuire și actualizare. Criteriile Bethesda, elaborate pentru prima dată în 1997 și revizuite ulterior în 2004 [14], au fost concepute pentru a orienta evaluarea instabilității microsatelitare, care include evaluarea a doi sau mai mulți membri ai familiei diagnosticați cu cancere asociate sindromului Lynch. Criteriile originale Amsterdam pentru sindromul Lynch, care se aplicau familiilor cu trei sau mai multe cazuri de cancer colorectal, au fost publicate pentru prima dată în 1994. Acestea au fost revizuite în 1999 pentru a include tumori extracolonice, cum ar fi cancerul endometrial, al tractului urinar și al intestinului subțire [15, 16].

 

Criteriile Amsterdam II Revizuite - Trebuie îndeplinite toate criteriile următoare:

Ghidul Bethesda Revizuit - Trebuie îndeplinit cel puțin unul dintre următoarele criterii:

Deoarece niciuna dintre cele două variante nu oferă 100% specificitate sau sensibilitate, s-a convenit in cadrul unui workshop dedicat sindromului Lynch, la Ierusalim în 2010, ca orice persoană cu cancer colorectal sub 70 de ani să fie testată pentru instabilitatea microsatelitară (folosind teste PCR sau IHC) pentru a detecta un posibil sindrom Lynch [17].

Recomandările actuale pentru diagnosticul acestei predispoziții genetice, conform ghidurilor europene de la EHTG și ESCP pentru sindromul Lynch, ediția a 3-a (2021), Ghidurile NCCN pentru Genetică/ Evaluarea riscului familial înalt 1/2021 și ghidurile ASCO CAP (2022), au ajuns consensual la concluzia că doar criteriile clinice nu sunt suficiente pentru a ghida testarea tumorii din cauza sensibilității și specificității lor scăzute în depistarea pacienților cu LS [4, 18, 19]. Recomandările sunt în concordanță cu un screening general pentru instabilitatea microsatelitară care foloseste PCR sau IHC pentru MMR în toate cazurile de cancer colorectal și endometrial. Teste suplimentare țintesc către mutația somatică sau germinală detectată de NGS pentru a desfășura un program de screening țintit pentru persoanele care poartă acest diagnostic, pentru rudele lor de grad I care nu au dezvoltat încă o neoplazie, precum și pentru a determina eligibilitatea utilizării imunoterapiei, care este deja disponibilă în țările occidentale.

Sindromul Lynch este subdiagnosticat în România din cauza lipsei de proceduri standardizate pentru diagnosticul clinic, imunohistochimic sau biologic molecular. Persoanele purtătoare ale acestei mutații sunt de obicei diagnosticate prin imunohistochimie, dar nu beneficiază în urmă diagnosticării de o supraveghere standardizată necesară condiției lor. În cazuri rare, oncologii, ginecologii sau gastroenterologii pot trimite pacienții către consiliere genetică, însă lipsa un sistem de supraveghere integrata conduce de multe ori la diagnosticare tardiva a cancerelor în stadii adesea hipertardive. De asemenea, în ciuda rezultatelor promițătoare și a utilizării pe scară largă a imunoterapiei pentru tumorile care prezintă instabilitate a microsatelitară în țările occidentale, ghidurile de tratament din România nu includ această opțiune.

Sindromul Lynch este cea mai frecventă afecțiune ereditară cu transmitere autozomal dominantă care predispune purtătorii la un risc ridicat de malignitate și necesită proceduri integrate, standardizate de diagnostic, screening și tratament, în conformitate cu reglementările occidentale. Criteriile OMS pentru implementarea unui program de screening sunt stabilite încă din 1970 [20]. În lumina criteriilor mai sus menționate, expunem, aplicat sindromului Lynch, argumente care susțin necesitatea implementării unui program de screening dedicat acestor pacienți în România.

Potrivit GLOBOCAN, în România cancerul colorectal ocupă primul loc în ceea ce privește incidența afecțiunilor maligne la ambele sexe, iar în indici de  mortalitate, cancerul colorectal ocupa locul 2, după cancerul pulmonar. Până în 2030, se estimează că incidența CCR cu debut la o vârstă fragedă diagnosticată sub vârsta de 50 de ani va crește cu peste 140% [21].

Carcinomul endometrial, cea mai frecventă formă de cancer genital în țările dezvoltate, ocupă locul 6 la incidența cancerului feminin în România. Până în 2040, se estimează că va crește cu peste 50% la nivel mondial [22]. Sindromul Lynch este responsabil pentru aproape 9% din cancerele endometriale la femeile aflate în premenopauză [23].

Studiile de amploare au evidențiat faptul că 3-5% din toate cancerele colorectale și 2-6% din carcinoamele endometriale sunt determinate de mutațiile care definesc sindromul Lynch [24-26].

Tratamentul pacienților cu LS variază în funcție de momentul în care este diagnosticată mutația.

Pentru prevenția primară, există mai multe opțiuni pentru a reduce dezvoltarea cancerului. În primul rând, pot fi făcute ajustări de bază ale stilului de viață pentru promovarea obiceiurilor sănătoase, cum ar fi renunțarea la fumat, exercițiile fizice regulate și ajustarea principiilor alimentare, precum și  mijloace farmacologice de prevenție - aspirina, protestative, contraceptive orale sau vaccinuri. În plus, se pot efectua intervenții chirurgicale, în familiile cu risc ridicat, cu debut precoce a diferitelor tipuri de cancer, în special pentru MLH1, MSH2 și MSH6, pentru a evita cancere pentru care exista un risc crescut (colectomie dupa un prim cancer colonic, histerectomie profiactica dupa finaliarea intentiilor procreative, anexectomie bilaterala în perioada periclimaterica). Pentru pacienții cu boală avansată, imunoterapia reprezintă tratamentul de primă intenție pentru carcinoamele colorectale cu instabilitate microsatelitară metastatice, recomandate în ghidurile SUA începând cu 2018, precum și în ghidurile europene. Aceste terapii sunt momentan indisponibile pentru pacienții români.

Efectul terapeutic potențial al Aspirinei într-o doză zilnică de 600 mg pentru prevenirea cancerului colorectal la pacienții cu sindrom Lynch a fost raportat inițial în 1988 [27]. Studiile ulterioare au validat această ipoteză. Cele mai recente studii, care acoperă o perioadă de supraveghere de 10 ani, demonstrează o diferență semnificativă pentru acest obiectiv (cancer colorectal) atunci când aspirina a fost comparată cu placebo [28]. Studiile prezente vizează definirea dozei optime care poate reduce carcinogeneza colorectală cu un minim de efecte adverse [29].

În contextul carcinomului endometrial și al carcinomului ovarian, progestativele exogene au fost recunoscute pentru eficacitatea lor în diminuarea riscului pe parcursul vieții de a dezvolta aceste tumori maligne, indiferent de statutul MMR [30-32]. A fost de asemenea studiată utilizarea acetatului de depo-medroxiprogesteron sau a contraceptivelor orale combinate. Rezultatele au evidențiat o reducere semnificativă a proliferării endometriale și au oferit dovezi pentru eficacitatea lor profilactică [33].

Răspunsul imun remarcabil pe care îl generează leziunile maligne asociate cu sindromul Lynch a condus la ipoteza că un vaccin ar putea reduce riscul de cancer [34]. În prezent, nu există vaccinuri aprobate pentru prevenirea cancerului, dar studiile clinice sunt în desfășurare.

 

Chirurgia de reducere a riscului: O colectomie subtotală la pacienți selectați, în funcție de rezultatul colonoscopiei, s-a dovedit a reduce riscul de carcinom colorectal [35], însă nu există un ghid actual care să recomande această procedură pentru profilaxia primară. Histerectomia profilactică, împreună cu salpingo-anexectomia bilaterală este recomandată femeilor cu sindrom Lynch după menopauză sau după atingerea numărului dorit de urmași [36]. Conform celei de-a treia ediții a ghidurilor Mallorca, chirurgia colorectală profilactică în absența leziunilor neoplazice la nivel colorectal nu este recomandată purtătorilor path_MMR doar pe baza riscului lor legat de varianta patogenă [4].

În ultimii ani, a apărut o nouă opțiune terapeutică pentru tratamentul tumorilor avansate la pacienții cu sindrom Lynch. Imunoterapia care utilizează inhibitori ai punctelor de control ca tratament de primă intenție pentru carcinomul colorectal și endometrial la pacienții ce prezintă metastaze, este stipulată în ghidul NCCN [19], recomandările ASCOCAP [37] și ghidurile de practică clinică ESMO [38]. Din cauza absenței sale din ghidurile naționale de tratament, imunoterapia nu este în prezent disponibilă pacienților români. Persoanele din România care doresc să acceseze aceleași medicamente disponibile pacienților din țările occidentale trebuie să plătească costul integral al tratamentului, ceea ce poate fi un factor de descurajare pentru mulți pacienți. Oamenii au nevoie de șanse egale pentru tratament și șanse egale la viață!

               Criteriile clinice pentru depistarea sindromul Lynch, conform ghidurilor internaționale actuale, pe seama sensibilității și specificității reduse, sunt considerate depășite. Astfel s-a ajuns la un consens internațional cu privire la screeningul imunohistochimic universal al prelevatelor tisulare din cancerele de colon și endometru. [19, 37, 38]. O serie de studii au demonstrat că probele de biopsie sau cele rezecate chirurgical prezintă niveluri similare de acuratețe în ceea ce privește rezultatele obținute prin testarea celor patru anticorpi canonici, și anume MLH1, MSH2, PMS2 și MSH6 [19]. În România, diagnosticul imunohistochimic este fezabil, dar nu este susținut de niciun protocol național. Acest test de screening este disponibil cu ușurință în diferite spitale și laboratoare private, iar cheltuielile sunt de obicei acoperite de sistemul național de asigurări de sănătate. Cu toate acestea, testarea se face sporadic și inconsecvent. Datorită posibilității de rezultate fals pozitive sau fals negative, se recomandă testarea statusului MSI și a mutației BRAF pentru a rafina rezultatele, excluzând cazurile de hipermetilare. Pentru diagnosticul mutației somatice în rândul rudelor de grad I, precum și în cazurile de incertitudine diagnostica în urma testelor IHC și PCR, se recomandă testarea genetică folosind NGS. În prezent, sistemul național de asigurări de sănătate din România nu oferă acoperire nici pentru testarea genetică NGS, nici pentru testarea PCR pentru statutul MSI sau mutația BRAF.Algoritmul de diagnostic propus de ESMO și OMS [39, 40] este sintetizat în figura (Figura 1) de mai jos:

Figura 1. Algoritmul de diagnostic pentru probele de carcinom colorectal sau endometrial. Imunohistochimia (IHC) este utilizată pentru deficiența MMR, testând colorarea pozitivă sau negativă a celor 4 anticorpi, MLH1, MSH2, PMS2 și MSH6. Tehnica PCR poate fi utilizată pentru testarea MSI și poate identifica starea de hipermetilare a MLH11 care nu este evidențiată de IHC, ducând la un rezultat fals negativ.

Recomandarea pentru familiile pacientului index este aceea de a efectua teste genetice. În cazurile în care pacienții refuză testarea genetică, ar trebui luate în considerare opțiuni alternative de screening. Identificarea purtătorilor prin testarea genetică a membrilor familiei pacientului index s-a demonstrat a fi o strategie rentabilă [41, 42].

Una dintre caracteristicile distinctive ale cancerului colorectal asociat cu sindromul Lynch este o carcinogeneză accelerată care conduce la o progresie rapidă de la adenom diminutiv la adenocarcinom într-o perioadă de doar 2-3 ani, ceea ce este în contrast cu intervalul tipic de 6 până la 10 ani necesar pentru adenom sporadic să devină malign [43]. Fiecare genă mutată are o contribuție diferită la spectrul LS, în funcție de rolul specific în mecanismul MMR. Riscul cumulativ de cancer pe parcursul vieții la purtătorii de LS variază în diferite organe și este influențat de diverși factori, printre care sexul, vârsta, mutația specifică a genei și populația [44].

Cancerele în stadii incipiente la pacienții simptomatici cu sindrom Lynch pot fi sugestive pentru o boală aflată într-o etapă precoce, subliniind importanța depistării și gestionării precoce. În cazul cancerului colorectal, adenoamele inițiază o cascadă cancerigenă. În mod similar, hiperplazia endometrială atipică este o leziune precursoare care este primul pas spre cancer endometrial. Totuși, acestea pot fi detectate cu ușurință prin implementarea unui program de screening riguros aplicat, la care pacienții să fie aderenți. Ocazional, adenoamele colorectale se pot prezenta cu simptome precum alterarea trazitului intestinal, hematochezie sau anemie, dar în general sunt asimptomatice. Colonoscopia rămâne standardul de aur pentru diagnosticarea adenomului. Hiperplazia endometrială cu atipii, pe de altă parte, este mai probabil să fie simptomatică, sângerarea uterină anormală fiind simptomul cardinal. Alte organe care sunt susceptibile la malignitate pot prezenta simptome mai subtile, iar displazia epiteliului în astfel de cazuri poate fi evaluată cu dificultate. La pacienții cu sindrom Lynch, biopsiile endometriale regulate sunt recomandate pentru a combate astfel de provocări [4, 37].

Diagnosticul sindromului Lynch, ca boală genetică cu model autozomal dominant de transmitere, poate fi stabilit la pacientul index printr-un algoritm de diagnostic care include testarea IHC pentru proteinele MMRd, PCR pentru instabilitatea microsatelitară sau NGS pentru mutațiile somatice (mutațiile liniei germinale pot fi detectate și folosind țesuturi tumorale în scopul studiilor clinice cu viza farmacologică) [45].

Imunohistochimia folosește anticorpi pentru a lega și colora proteinele sistemului de reparare a erorilor de împerechere, MLH1, MSH2, PMS2 și MSH6. Absența a cel puțin uneia dintre aceste proteine poate ajuta clinicienii să identifice care este gena cu probabilitatea de a fi exprimată într-o  variantă patogenă. În plus, instabilitatea microsatelitară este detectabilă prin analiza reacției în lanț a polimerazei (PCR). Această testare poate fi folosită ca alternativă, dar, spre deosebire de imunohistochimie, nu indică ce genă ar putea fi afectată. De asemenea, s-a demonstrat că, deși acuratețea instabilității microsatelitare este de încredere în cancerul colorectal; poate fi mai puțin precisă în cancerul endometrial [46].

     Toate testele menționate mai sus sunt considerate adecvate din punct de vedere clinic atât pentru pacienți, cât și pentru medici. Probele de țesut necesare pentru efectuarea IHC sau MSI sunt obținute din țesutul tumoral în sine, în timp ce testarea genetică se bazează pe probele de sânge ale pacientului. În România, doar testarea IHC este disponibilă în prezent, fără costuri suplimentare pentru pacient. MSI și NGS pentru Sindromul Lynch nu sunt în prezent acoperite de sistemul național de asigurări de sănătate din România.

 

Datorită predispoziției crescute spre carcinogeneza multipla, sincrona și metacrona, și precoce a pacienților cu sindrom Lynch (Tabelul 1), măsurile de screening sunt esențiale pentru diagnosticul cancerului din stadii incipiente de boala, cand este usor tratabil, beneficiile fiind reflectate atât prin inicatori epidemiologici de supravietuire, mortalitate, dar și economici. Recomandările internaționale sunt rezumate în tabelul de mai jos. Acesta oferă o scurtă prezentare generală a ghidurilor care încorporează recomandări dintr-o serie de surse, inclusiv ghidurile NCCN [19], ASCOCAP [37], Societatea Britanică de Gastroenterologie (BSG)/Asociația de Coloproctologie din Marea Britanie și Irlanda (ACPGBI)/ United Kingdom Cancer Genetics Group (UKCGG) [47], Recomandările Manchester International Consensus Group pentru gestionarea cancerelor ginecologice în sindromul Lynch [48], a treia ediție actualizată a ghidurilor Mallorca bazate pe genă și gen [4], Asociația Francaise de Formation Medicale Continue en Hepato-Gastro-Enterologie (FMCGastro) [49] și orientările ESGO/ESTRO/ESP ale Societății Europene de Oncologie Ginecologică/ESGO fostul Comitet Consultativ pentru Practica de Oncologie Radiațională (ACROP)/Societatea Europeană de Patologie (ESP) [50] .

Tabelul 2. Recomandări internaționale privind strategiile de supraveghere pentru carcinomul colorectal și endometrial la pacienții cu sindrom Lynch.

Este posibil ca și pacienții din România să beneficieze de măsurile recomandate de ghidurile internaționale, deoarece acestea se bazează pe cercetări bazate pe dovezi și sunt deja aplicate în societățile occidentale.

            Sindromul Lynch este principala cauză genetică autozomal dominantă ce îi predispune pe adultii tineri la cancere. Chiar dacă se estimează că 1 din 273 de persoane poartă una dintre mutațiile care definesc acest sindrom, acesta rămâne subdiagnosticat la nivel mondial. Sunt necesare programe educaționale, atât pentru pacienți, cât și pentru personalul medical. În domeniul practicii clinice, o conștientizare sporită trebuie să înceapă încă din cabinetului medicului de familie, care cunoaște genealogia și istoricul medical familial al pacienților săi, ar trebui să fie atent la semnele sugestive ale unei boli oncologice, în conformitate cu criteriile Amsterdam și Bethesda, care ar putea necesita o trimitere pentru un consult genetic. Patologii, gastroenterologii, oncologii și ginecologii ar trebui, de asemenea, să solicite teste de diagnostic suplimentare în cazurile în care IHC dezvăluie un statut MMRd. Toate părțile interesate ar trebui să fie informate cu privire la impactul sindromului Lynch asupra predispoziției pentru anumite afecțiuni maligne.

         În urma diagnosticului, pacienții cu sindrom Lynch din România în prezent nu au acces la opțiuni de asistență medicală specifice condiției lor, prin sistemul național de sănătate în prezent existent. Nu este disponibil un program de screening personalizat iar opțiunile terapeutice disponibile nu sunt furnizate prin sistemul medical național. Implicațiile psihosociale asociate cu un sindrom ereditar ce predispune la aparitia precoce de cancere multiple pe parcursul mai multor generații sunt greu de cuantificat și sunt la fel de dificil de gestionat, având în vedere frecvența redusa a solicitărilor de consiliere genetică.

            Paradigma privind sindroamele genetice trebuie să se schimbe! Persoanele care poartă mutații ale sindromului Lynch nu au particularități fizice sau intelectuale. Pentru a înțelege mai pragmatic frecvența acestui sindrom, este foarte probabil ca fiecare dintre noi să aibă un vecin care este purtător de această boală, indiferent dacă este conștient sau nu de ea. Mai mult, oricare dintre noi ar putea fi acel vecin. În prezent, doar timpul poate spune. Cu toate acestea, un program sistematic dedicat optimizării diagnosticului și gestionării pentru această populație specifică poate îmbunătăți rezultatele și calitatea vieții vecinului nostru care suferă de sindromul Lynch.

Beneficiul recunoașterii precoce a malignității se traduce printr-o speranță de viață mai mare, o calitate îmbunătățită a vieții, un avantaj economic legat de costul cancerelor în stadiu înalt față de cele vindecabile. Mai multe studii au demonstrat că testarea tumorală recomandată în neoplaziile asociate sindromului Lynch este eficientă atât din punct de vedere epidemiologic cât și din punct de vedere economic [51]. O revizuire sistematică a 20 de studii a concluzionat că programele de screening ale CCR asociate cu sindrom Lynch universale sau țintite pentru vârsta <70 de ani sunt eficiente din punct de vedere al costurilor [52]. Realitatea rețelelor oncogenetice din țările occidentale [Figura 2], este dovada vie că un program sistematic dedicat este absolut necesar și cât mai  urgent pentru acesti pacienții cu sindrom Lynch din România.

 

Figura 2. Repartiția geografică a centrelor în care sunt diagnosticate și gestionate terapeutic principalele boli oncogene. [53 ]From Oncogénétique en 2020 /consultations & laboratoires, suivi en 2019 et 2020, collection Appui à la décision, Institut national du cancer, juin 2022.

 

 

O nouă abordare, adaptată caracteristicilor unice ale fiecărui pacient în parte și valorificând cele mai noi progrese în tehnologiile de diagnostic și terapeutice este imperativă în gestionarea sindromului Lynch.

Societatea Română de Sindrom Lynch se străduiește să devină pionier în stabilirea unei rețele oncogenetice naționale, care să răspundă nevoilor pacienților cu sindrom Lynch din întreaga țară. Obiectivele acestei societăți includ:

       Pentru a implementa eficient o astfel de rețea, este imperativ să se stabilească cadre legislative de sprijin, să se asigure o finanțare sustenabilă și să demonstreze un angajament hotărât de a alinia sistemele noastre de asistență medicală preventivă la standardele occidentale.

 

Bibliografie:

  1. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008. doi:10.1200/JCO.2008.17.5950
  2. Yurgelun MB, Kulke MH, Fuchs CS, et al. Cancer susceptibility gene mutations in individuals with colorectal cancer. J Clin Oncol.2017;35(10):1086–1095. doi:10.1200/JCO.2016.71.0012
  3. Hampel H, Frankel W,Paunescu J, et al. Screening for Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) among endometrial cancer patients. Cancer Res. 2006;66(15):78107817. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-1114
  4. Seppälä TT, Latchford A, Negoi I, Sampaio Soares A, Jimenez-Rodriguez R, Sánchez-Guillén L, Evans DG, Ryan N, Crosbie EJ, Dominguez-Valentin M, Burn J, Kloor M, Knebel Doeberitz MV, Duijnhoven FJBV, Quirke P, Sampson JR, Møller P, Möslein G; European Hereditary Tumour Group (EHTG) and European Society of Coloproctology (ESCP). European guidelines from the EHTG and ESCP for Lynch syndrome: an updated third edition of the Mallorca guidelines based on gene and gender. Br J Surg. 2021 May 27;108(5):484-498. doi: 10.1002/bjs.11902. PMID: 34043773.
  5. Bonneville R, Krook MA, Kautto EA, Miya J, Wing MR, Chen HZ, et al. Landscape of microsatellite instability across 39 cancer types. JCO Precis Oncol. 2017; 2017:PO.17.00073.
  6. Lynch HT, Shaw M, Magnuson CW. Hereditary factors in cancer. Study of two large midwestern kindreds. Arch Intern Med 1966;117:206e12.
  7. Douglas JA, Gruber SB, Meister KA, et al. History and molecular genetics of Lynch syndrome in family G: a century later. JAMA. 2005; 294(17):2195–2202.
  8. Ionov Y, Peinado MA, Malkhosyan S, Shibata D, Perucho M. Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis. Nature. 1993; 363(6429):558–561.
  9. Thibodeau SN, Bren G, Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. Science. 1993; 260(5109):816–819.
  10. Fishel R, Lescoe MK, Rao MR, et al. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell. 1993; 75(5):1027–1038. [PubMed: 8252616]
  11. Bronner CE, Baker SM, Morrison PT, et al. Mutation in the DNA mismatch repair gene homologue hMLH1 is associated with hereditary non-polyposis colon cancer. Nature. 1994; 368(6468):258–261.
  12. Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, et al. Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature. 1994; 371(6492):75–80.
  13. Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, et al. Germline mutation of MSH6 as the cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Nat Genet. 1997; 17(3):271–272.
  14. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst. 2004; 96(4): 261–268.
  15. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT. The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum. 1991; 34(5):424–425.
  16. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology. 1999; 116(6):1453–1456.
  17. Boland CR, Shike M. Report from the Jerusalem workshop on Lynch syndrome-hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology. 2010; 138(7):2197.
  18. https://www.cap.org/protocols-and-guidelines/cap-guidelines/current-cap-guidelines/mismatch-repair-and-microsatellite-instability-testing-for-immune-checkpoint-inhibitor-therapy
  19. Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, Arain MA, Chen YJ, Ciombor KK, Cohen S, Cooper HS, Deming D, Farkas L, Garrido-Laguna I, Grem JL, Gunn A, Hecht JR, Hoffe S, Hubbard J, Hunt S, Johung KL, Kirilcuk N, Krishnamurthi S, Messersmith WA, Meyerhardt J, Miller ED, Mulcahy MF, Nurkin S, Overman MJ, Parikh A, Patel H, Pedersen K, Saltz L, Schneider C, Shibata D, Skibber JM, Sofocleous CT, Stoffel EM, Stotsky-Himelfarb E, Willett CG, Gregory KM, Gurski LA. Colon Cancer, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021 Mar 2;19(3):329-359. doi: 10.6004/jnccn.2021.0012. PMID: 33724754.
  20. M. G. Wilson, G. Jungner, Principles and practice of screening for disease, WHO, 1970
  21. Cavestro GM, Mannucci A, Zuppardo RA, Di Leo M, Stoffel E, Tonon G. Early onset sporadic colorectal cancer: Worrisome trends and oncogenic features. Dig Liver Dis. 2018 Jun;50(6):521-532. doi: 10.1016/j.dld.2018.02.009. Epub 2018 Feb 23. PMID: 29615301.
  22. Morice P, Leary A, Creutzberg C, Abu-Rustum N, Darai E.Endometrial cancer. Lancet. (2016) 387:1094–108. 10.1016/S0140-6736(15)00130-0
  23. Wang, Y., Wang, Y., Li, J.et al. Lynch syndrome related endometrial cancer: clinical significance beyond the endometrium. J Hematol Oncol 6, 22 (2013). https://doi.org/10.1186/1756-8722-6-22
  24. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Digestive System Tumours, 5th ed.; International Agency for Research on Cancer: Lyon, France, 2019; Volume 1.
  25. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Female Genital Tumours, 5th ed.; International Agency for Research on Cancer: Lyon, France, 2020; Volume 4.
  26. Ryan, N.A.J.; Glaire, M.A.; Blake, D.; Cabrera-Dandy, M.; Evans, D.G.; Crosbie, E.J. The proportion of endometrial cancers associated with Lynch syndrome: A systematic review of the literature and meta-analysis. Genet. Med. 2019, 21, 2167–2180.
  27. Kune, G.A.; Kune, S.; Watson, L.F. Colorectal cancer risk, chronic illnesses, operations, and medications: Case control results from the melbourne colorectal cancer study. Cancer Res. 1988, 48, 4399–4404.
  28. Burn, J.; Sheth, H.; Elliott, F.; Reed, L.; Macrae, F.; Mecklin, J.-P.; Möslein, G.; McRonald, F.E.; Bertario, L.; Evans, D.G.; et al. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2020, 395, 1855–1863.
  29. Soualy, A.; Deutsch, D.; Benallaoua, M.; Ait-Omar, A.; Mary, F.; Helfen, S.; Boubaya, M.; Levy, V.; Benamouzig, R.; Al-Khafaji, S.; et al. Effect of chemoprevention by low-dose aspirin of new or recurrent colorectal adenomas in patients with Lynch syndrome (AAS-Lynch): Study protocol for a multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized controlled trial. Trials 2020, 21, 764.
  30. Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer. Endometrial cancer and oral contraceptives: An individual participant meta-analysis of 27 276 women with endometrial cancer from 36 epidemiological studies. Lancet Oncol. 2015, 16, 1061–1070.
  31. Soini, T.; Hurskainen, R.; Grénman, S.; Mäenpää, J.; Paavonen, J.; Pukkala, E. Cancer risk in women using the levonorgestrelreleasing intrauterine system in finland. Obstet. Gynecol. 2014, 124, 292–299.
  32. Jareid, M.; Thalabard, J.C.; Aarflot, M.; Bøvelstad, H.M.; Lund, E.; Braaten, T. Levonorgestrel-releasing intrauterine system use is associated with a decreased risk of ovarian and endometrial cancer, without increased risk of breast cancer. Results from the nowac study. Gynecol. Oncol. 2018, 149, 127–132.
  33. Lu, K.H.; Loose, D.S.; Yates, M.S.; Nogueras-Gonzalez, G.M.; Munsell, M.F.; Chen, L.-M.; Lynch, H.; Cornelison, T.; Boyd- Rogers, S.; Rubin, M.; et al. Prospective Multicenter Randomized Intermediate Biomarker Study of Oral Contraceptive versus Depo-Provera for Prevention of Endometrial Cancer in Women with Lynch Syndrome. Cancer Prev. Res. 2013, 6, 774–781.
  34. Pastor, D.M.; Schlom, J. Immunology of Lynch Syndrome. Curr. Oncol. Rep. 2021, 23, 96. Anele, C.C.; Adegbola, S.O.; Askari, A.; Rajendran, A.; Clark, S.K.; Latchford, A.; Faiz, O.D. Risk of metachronous colorectal cancer following colectomy in Lynch syndrome: A systematic review and meta-analysis. Colorectal Dis. 2017, 19, 528–536.
  35. . Schmeler, K.M.; Lynch, H.T.; Chen, L.M.; Munsell, M.F.; Soliman, P.T.; Clark, M.B.; Daniels, M.S.; White, K.G.; Boyd-Rogers, S.G.; Conrad, P.G.; et al. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. N. Engl. J. Med. 2006, 354, 261–269.
  36. Dominguez-Valentin, M.; Crosbie, E.J.; Engel, C.; Aretz, S.; Macrae, F.; Winship, I.; Capella, G.; Thomas, H.; Nakken, S.; Hovig, E.; et al. Risk-reducing hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy in female heterozygotes of pathogenic mismatch repair variants: A prospective Lynch syndrome database report. Genet. Med. 2021, 23, 705–712
  37. Yurgelun MB, Hampel H. Recent Advances in Lynch Syndrome: Diagnosis, Treatment, and Cancer Prevention. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018 May 23;38:101-109. doi: 10.1200/EDBK_208341. PMID: 30231390.
  38. Cervantes A, Adam R, Roselló S, Arnold D, Normanno N, Taïeb J, Seligmann J, De Baere T, Osterlund P, Yoshino T, Martinelli E; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Jan;34(1):10-32. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.003. Epub 2022 Oct 25. PMID: 36307056
  39. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Digestive System Tumours, 5th ed.; International Agency for Research on Cancer: Lyon, France, 2019; Volume 1.
  40. Stjepanovic, N.; Moreira, L.; Carneiro, F.; Balaguer, F.; Cervantes, A.; Balmaña, J.; Martinelli, E.; on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2019, 30, 1558–1571.
  41. Snowsill T, Coelho H, Huxley N, Jones-Hughes T, Briscoe S, Frayling IM et al. Molecular testing for Lynch syndrome in people with colorectal cancer: systematic reviews and economic evaluation. Health Technol Assess Rockv 2017; 21: 1–238.
  42. Pujol P, Lyonnet DS, Frebourg T, Blin J, Picot MC, Lasset C et al. Lack of referral for genetic counseling and testing in BRCA1/2 and Lynch syndromes: a nationwide study based on 240 134 consultations and 134 652 genetic tests. Breast Cancer Res Treat 2013; 141:135–144.
  43. Vasen, H.; Nagengast, F.; Khan, P.M. Interval cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome). Lancet 1995, 345, 1183–1184.
  44. Gambini D, Ferrero S, Kuhn E. Lynch Syndrome: From Carcinogenesis to Prevention Interventions. Cancers (Basel). 2022 Aug 24;14(17):4102. doi: 10.3390/cancers14174102. PMID: 36077639; PMCID: PMC9454739.
  45. Chang SC, Lan YT, Lin PC, Yang SH, Lin CH, Liang WY, Chen WS, Jiang JK, Lin JK. Patterns of germline and somatic mutations in 16 genes associated with mismatch repair function or containing tandem repeat sequences. Cancer Med. 2020 Jan;9(2):476-486. doi: 10.1002/cam4.2702. Epub 2019 Nov 25. PMID: 31769227; PMCID: PMC6970039.
  46. Ryan NAJ, Glaire MA, Blake D, Cabrera-Dandy M, Evans DG, Crosbie EJ. The proportion of endometrial cancers associated with Lynch syndrome: a systematic review of the literature and meta-analysis. Genet Med. 2019;21(10):2167–2180. doi:10.1038/s41436-019-0536-86
  47. MonahanKJ, Bradshaw N, Dolwani S Hereditary CRC guidelines eDelphi consensus group, et al Guidelines for the management of hereditary colorectal cancer from the British Society of Gastroenterology (BSG)/Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI)/United Kingdom Cancer Genetics Group (UKCGG) Gut 2020;69:411-444.
  48. Crosbie, E.J., Ryan, N.A.J., Arends, M.J.et al. The Manchester International Consensus Group recommendations for the management of gynecological cancers in Lynch syndrome. Genet Med 21, 2390–2400 (2019). https://doi.org/10.1038/s41436-019-0489-y
  49. https://www.fmcgastro.org/texte-postu/postu-2020-paris/diagnostic-et-surveillance-des-patients-a-tres-haut-risque-genetique-de-ccr/
  50. ConcinN, Matias-Guiu X, Vergote I, et al ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma International Journal of Gynecologic Cancer 2021;31:12-39.
  51. ](Kang YJ, Killen J, Caruana M, Simms K, Taylor N, Frayling IM, et al. The predicted impact and cost-effectiveness of systematic testing of people with incident colorectal cancer for Lynch syndrome. Med J Aust. 2019;212(2):72–81.
  52. Di Marco, M., DAndrea, E., Panic, N.et al. Which Lynch syndrome screening programs could be implemented in the “real world”? A systematic review of economic evaluations. Genet Med 20, 1131–1144 (2018). https://doi.org/10.1038/gim.2017.244
  53. Oncogénétique en 2020 /consultations & laboratoires, suivi en 2019 et 2020, collection Appui à la décision, Institut national du cancer, juin 2022.

 

Te așteptăm aici

Grupul de suport

Scrie-ne pentru o întâlnire

Secretariat

Trimite-ne un mesaj!

Contact
Despre noi

SRMP este o asociație profesional-științifică, care se adresează personalului medical format (medici primari, specialiști, rezidenți din orice specialitate) sau în curs de formare (studenților la medicină), precum și pacienților.

Coduri QR
QR Code 1

Înscriere membri

QR Code 2

Înscriere voluntari

Linkuri
Articole
© 2025 toate drepturile rezervate. Webdesign by Breakingpoint